Neue Daten zu Remdesivir bringen neue Erkenntnisse, aber auch neue Fragen. Dass es sehr vielen Covid-19-Patient:innen das Leben retten würde, lässt sich inzwischen aber ausschließen.
Wie schwierig es sein kann, den Nutzen von Covid-19-Medikamenten zu bewerten, zeigt das Beispiel Remdesivir ganz besonders. Wie die Geschichte anfing, haben wir in diesem Beitrag beschrieben. Wo stehen wir knapp ein Jahr später?
Die Lage im Schnelldurchlauf: Am 8. August 2022 hat Remdesivir von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA die vollständige Zulassung erhalten. Es kann verwendet werden bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einer Covid-bedingten Lungenentzündung, die im Krankenhaus behandelt werden, sowie bei Erwachsenen außerhalb der Klinik, wenn sie ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf haben. Zuvor war das Medikament nur „bedingt“ zugelassen, weil die Studiendaten für eine vollständige Zulassung nicht reichten. Heißt das jetzt, dass in Sachen Remdesivir alle offenen Fragen geklärt sind?
Lange Antwort: Es bleibt weiter kompliziert. Und es stellen sich neue Fragen. Gleichzeitig ist die Geschichte von Remdesivir auch ein Lehrstück, warum sich die Forschung in der Pandemie besser koordinieren müsste.
Ursprünglich wurde Remdesivir vor allem an Patient:innen mit schwerem Covid-19 getestet. Viele Studien später zeichnete sich jedoch ab: Bei kritischen Verläufen, wenn also bereits eine künstliche Beatmung nötig ist, bringt das Medikament keine Vorteile. Nicht ganz eindeutig waren die Daten, wenn die Patient:innen im Krankenhaus zusätzlichen Sauerstoff brauchen, aber weiter selbstständig atmen können. Eine Analyse des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) für die frühe Nutzenbewertung im Sommer 2021 stellte einen Vorteil von Remdesivir für Patient:innen fest, die relativ wenig zusätzlichen Sauerstoff benötigen (Low-Flow-Therapie): In der Auswertung starben mit Remdesivir im Vergleich zur Standardtherapie etwas weniger Covid-19-Patient:innen, die Behandelten erholten sich schneller. Aber: Bei höherem Sauerstoffbedarf (High-Flow-Therapie oder nicht-invasive Beatmung) brachte Remdesivir keinen zusätzlichen Nutzen.
Andere Bewertungen, etwa die der deutschen Leitlinie zur Covid-Behandlung im Krankenhaus oder der entsprechenden Leitlinie der WHO, waren jedoch deutlich zurückhaltender. Sie gaben entweder keine Empfehlung ab oder sprachen sich sogar eher gegen den Einsatz von Remdesivir aus.
Allerdings unterschied sich die Datenauswertung der verschiedenen Stellen in einem wesentlichen Punkt: Das IQWiG hatte detaillierte Daten zur Verfügung, bei denen die Wissenschaftler:innen nach Low-Flow- und High-Flow-Therapie unterscheiden konnten. Denn die Hersteller sind verpflichtet, für die frühe Nutzenbewertung alle ihre Daten offenzulegen.
Solche getrennte Auswertungen waren in anderen Bewertungen nicht möglich, in einigen Studien wurden die unterschiedlichen Sauerstoff-Behandlungen gar nicht getrennt betrachtet oder die getrennten Auswertungen galten als nicht besonders zuverlässig. Außerdem hatten sich seit den ersten Studien die Möglichkeiten zur Behandlung von Covid-19 deutlich verbessert. Das machte es schwierig, den aktuellen Stellenwert von Remdesivir einzuschätzen.
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Seit dem Herbst 2021 hat sich das Rad weiter gedreht. Neue Studienergebnisse sind hinzugekommen, zum Beispiel die Endergebnisse der weltweiten SOLIDARITY-Studie, die die Weltgesundheitsorganisation WHO im März 2020 gestartet hatte. Die Zwischenauswertung, veröffentlicht im Oktober 2020, hatte für Remdesivir keine überzeugenden Vorteile gefunden: Bei den rund 2.800 Covid-19-Patient:innen, die im Krankenhaus mit dem virushemmenden Medikament behandelt worden waren, sank weder eindeutig die Sterblichkeit, noch mussten sie seltener beatmet oder kürzer im Krankenhaus behandelt werden. Die beteiligten Wissenschaftler:innen hielten es anhand der Studienergebnisse für möglich, dass Remdesivir möglicherweise einen kleinen Teil der Todesfälle verhindern könnte, einen großen Effekt schlossen sie jedoch definitiv aus.
Inzwischen sind im Rahmen der SOLIDARITY-Studie mehr als 4.000 Patient:innen im Krankenhaus mit Remdesivir behandelt worden und die Endauswertung liegt vor. Dabei zeigte sich bei Patient:innen, die zusätzlichen Sauerstoff benötigten, ein kleiner Vorteil: Mit Remdesivir starben 146 von 1000 Erkrankten, mit der Standardtherapie ohne Remdesivir 163 von 1000. Anders ausgedrückt: Remdesivir rettete umgerechnet 17 von 1000 Patient:innen das Leben. War bereits künstliche Beatmung nötig, hatte Remdesivir keine Auswirkungen auf die Sterblichkeit.
Das Fazit der Autor:innen ist dementsprechend zurückhaltend: „Große Effekte auf die Sterblichkeit lassen sich jetzt ausschließen“, heißt es in der Publikation.
Ob der Sauerstoff mittels Low-Flow- oder High-Flow-Therapie zugeführt wurde, wurde in der SOLIDARITY-Studie allerdings nicht unterschieden. Zum Vergleich: Das IQWIG hatte für die Low-Flow-Therapie einen größeren Überlebensvorteil errechnet: Danach verstarben mit Remdesivir 90 von 1000 Personen weniger. Bei einer High-Flow-Therapie machte Remdesivir keinen Unterschied.
Für Fachleute interessant sind aber vor allem die Studienergebnisse bei Patient:innen, denen Remdesivir von der Theorie her am meisten nützen sollte: Bei denen das Virus erst vor wenigen Tagen entdeckt wurde, die zwar ein hohes Risiko für einen schweren Verlauf, aber bisher nur leichte Beschwerden haben. Dann könnte das virushemmende Remdesivir das Immunsystem bei der Abwehr unterstützen und dafür sorgen, dass es erst gar nicht zu überschießenden Entzündungsreaktionen und Immunprozessen kommt, die bei schwerem Covid-19 eine wichtige Rolle spielen.
Die Zulassung der EMA im Dezember 2021 und schließlich auch die der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Januar 2022 für diese Gruppe von Patient:innen stützen sich vor allem auf eine neuere Studie außerhalb des Krankenhauses: Die knapp 600 Covid-19-Patient:innen waren ganz am Anfang der Infektion, brauchten bislang keinen Sauerstoff, waren wegen ihres Alters oder wegen Begleiterkrankungen wie starkem Übergewicht, Diabetes oder Bluthochdruck aber gefährdet.
Auch hier zeigte sich ein kleiner Vorteil von Remdesivir: In der Remdesivir-Gruppe musste etwa 1 von 100 Teilnehmenden wegen Covid-19 ins Krankenhaus, mit Placebo waren es 5 von 100. Todesfälle durch Covid-19 gab es im Rahmen der Studie nicht, Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ungefähr gleich häufig.
Allerdings weist die EMA auf eine Merkwürdigkeit hin: Obwohl Remdesivir im Labor gegen SARS-CoV-2 wirksam ist, ließ sich in allen klinischen Studien keine Verringerung der Viruslast nachweisen. Das wäre bei einem virushemmenden Medikament wie Remdesivir zu erwarten gewesen. Für die EMA wirft das Fragezeichen auf: „Der Nutzen einer frühen Behandlung und der Stellenwert von Remdesivir im Spektrum des Krankheitsverlaufs und der Covid-19-Therapien bleibt unklar.“
Und eine weitere Frage ist offen: In den Studien zu schwerem Covid-19 wurde Remdesivir über fünf Tage verabreicht, in Studie mit Patient:innen ohne zusätzlichen Sauerstoff-Bedarf nur über drei Tage. Die EMA weist darauf hin, dass bei kürzerer Behandlung das SARS-CoV-2-Virus möglicherweise resistent gegen Remdesivir werden könnte, gerade bei Menschen mit einem schwachen Immunsystem, bei denen sich das Virus länger vermehren kann.
Außerdem macht der Bericht der EMA auch deutlich, dass die medizinischen Fortschritte bei Covid-19 auch die Aussagekraft der Studie einschränken: Denn es nahmen nur ungeimpfte Patient:innen teil. Ob sie bereits eine Corona-Infektion durchgemacht hatten, war unklar. Wie lassen sich diese Ergebnisse auf die aktuelle Situation übertragen, in der inzwischen viele entweder geimpft sind oder infiziert waren?
Das ist auch ein Knackpunkt in der erneuten frühen Nutzenbewertung für Remdesivir, die in der ersten Jahreshälfte 2022 stattfand. Denn wenn die Zulassung für einen neuen Wirkstoff erweitert wird, wie es hier bei Remdesivir der Fall war, muss das Medikament erneut auf den Prüfstand. Das zugehörige IQWiG-Gutachten nahm bei der Bewertung besonders auch die fehlenden Impfungen in den Blick.
Ergebnis des Gutachtens: Für geimpfte Patient:innen stufte das IQWiG den Zusatznutzen als nicht belegt ein, weil diese Gruppe in der Studie überhaupt nicht untersucht wurde. Bei ungeimpften Patient:innen fanden die Wissenschaftler:innen einen Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Heißt: Wie viel Remdesivir im Vergleich zur Standardtherapie bringt, lässt sich nicht sicher abschätzen.
Für diese Einschätzung spielten vor allem zwei Faktoren eine Rolle: Zum einen, dass Daten fehlen, wie viele der Studienteilnehmenden bereits eine Infektion hinter sich hatten – denn eine vorausgegangene Infektion dürfte das Risiko für schwere Verläufe verringern. Zum anderen wurde die Studie zu einem Zeitpunkt durchgeführt, als noch nicht einmal die Delta-Variante, geschweige denn die Omikron-Variante kursierte. Welchen Mehrwert Remdesivir in dieser Situation haben kann, ist nach Einschätzung des IQWiG unklar.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), der letztendlich über den Zusatznutzen entscheidet, konnte sich dieser Einschätzung aber nicht vollständig anschließen und kam zu einem geringfügig besseren Ergebnis: Danach gibt es für Remdesivir einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Das gilt allerdings sowohl für Geimpfte als auch für Ungeimpfte.
Die Begründung: Unter den Geimpften gibt es auch Menschen, die trotz Impfung keinen ausreichenden Immunschutz aufbauen, etwa bei Immunschwäche, und deshalb weiter ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf haben. Menschen mit den klassischen Risikofaktoren für einen schweren Verlauf, die bereits geimpft sind, haben nur noch ein relativ kleines Risiko für einen schweren Verlauf und bei ihnen wäre die Anwendung von Remdesivir laut Zulassung sowieso nicht angezeigt.
Das macht deutlich: Die Anzahl der Patient:innen, für die Remdesivir eine sinnvolle Option wäre, ist sowieso relativ klein.
Die deutsche Leitlinie zur Covid-Behandlung im Krankenhaus betrachtet Remdesivir als eine Behandlungsoption in der Frühphase der Infektion bei Menschen mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf, wenn sie ungeimpft sind oder wegen einer Immunschwäche nicht ausreichend auf die Impfung reagiert haben und eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern nicht möglich ist.
Ähnlich sieht das auch die hausärztliche Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM). Diese Empfehlung weist aber auch auf ein ganz praktisches Problem hin: Remdesivir muss an drei Tagen hintereinander jeweils eine Stunde lang als Infusion laufen. In vielen Hausarztpraxen dürfte das aus organisatorischen Gründen schwierig sein. Vermutlich kommen für eine Behandlung mit Remdesivir am ehesten Corona-Schwerpunkt-Praxen und Ambulanzen in Kliniken in Frage – oder die Patient:innen müssten dafür dann eben doch stationär ins Krankenhaus.
Die DEGAM geht davon aus, dass sich viele Patient:innen angesichts dessen für weniger aufwändige Behandlungen entscheiden würden. Dazu gehört etwa die Einnahme von Paxlovid, das als Tablette verfügbar ist, oder monoklonale Antikörper, von denen meist eine einzige Anwendung reicht. Automatisch bessere Alternativen als Remdesivir sind das allerdings nicht: Denn Paxlovid hat zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und viele der verfügbaren monoklonalen Antikörper sind bei der Omikron-Variante nicht ausreichend wirksam.
Das Beispiel Remdesivir macht deutlich, warum es in der Corona-Pandemie so schwierig ist, den Nutzen von Behandlungsoptionen verlässlich einzuschätzen:
Die Geschichte von Remdesivir unterstreicht aber auch Probleme, die bereits vor der Pandemie bestanden haben:
Wenn bestimmte Daten in Studien nicht erhoben wurden oder diese Daten nicht öffentlich verfügbar sind, führt das manchmal dazu, dass sich keine differenzierten Bewertungen daraus ableiten lassen, etwa für bestimmte Patientengruppen. Bei Remdesivir sind das vor allem die Daten für Patient:innen mit niedrigem Sauerstoff-Bedarf.
Und selbst wenn solche Daten zur Verfügung stehen, ziehen Zulassungsbehörden auf Basis der gleichen Untersuchungen möglicherweise sehr unterschiedliche Schlussfolgerungen. So hat die FDA Remdesivir für Patient:innen ab 12 Jahren im Krankenhaus mit zusätzlichem Sauerstoffbedarf bereits im Oktober 2020 voll zugelassen. In den USA ist der Einsatz von Remdesivir – anders als in der EU – nach wie vor auch für beatmete Covid-19-Patient:innen möglich. Und dort gilt die Zulassung seit April 2022 auch für Säuglinge mit Covid-19. Diese Daten prüft die EMA gerade noch.
Dass die EMA die bedingte Zulassung für Remdesivir ab 12 Jahren in eine vollständige Zulassung umgewandelt hat, heißt lediglich, dass der Hersteller alle Verpflichtungen erfüllt hat, die in der bedingten Zulassung formuliert waren. Das betraf etwa Untersuchungen zur Qualität des Medikaments, aber auch vollständige Studienauswertungen nach Abschluss der Untersuchungen und weitere Daten zur Sicherheit.
Aus dem Zulassungsstatus allein lässt sich also nicht automatisch die Schlussfolgerung ziehen, dass ein Medikament für alle Patient:innen im zugelassenen Anwendungsgebiet sehr nützlich wäre.
Und die Geschichte von Remdesivir lenkt auch das Augenmerk auf ein besonders dringliches Problem: Wenn Forschung nicht koordiniert wird, verschwendet das Zeit und Geld.
Das betrifft zum einen systematische Übersichtsarbeiten, die einen Überblick über den Stand der Forschung geben sollen: Stand Ende August 2022 fanden sich in einem der größten Studienregister 24 größere abgeschlossene Behandlungsstudien (Phase 3 oder 4) mit Remdesivir. Gleichzeitig gab es in der größten biomedizinischen Literaturdatenbank Medline aber rund 120 systematische Übersichtsarbeiten, die die Einzelstudien bewerten und zusammenfassen. Da haben sich also eine Menge Forschungsteams die gleiche Arbeit gemacht.
Ob das auch zu mehr Erkenntnisgewinn führt, ist aber durchaus fraglich: Gut ein Jahr vorher hatten sich Wissenschaftler:innen die damals noch knapp 40 Übersichtsarbeiten zu Remdesivir genauer angeschaut. Zum Zeitpunkt der Publikation waren mehr als die Hälfte bereits veraltet, weil sie nicht alle der damals vier verfügbaren Studien einschlossen. Ein Drittel zitierte andere Übersichtsarbeiten, aber nur einige wenige machten deutlich, warum es jetzt eine weitere brauchte. Und nur jede fünfte Übersichtsarbeit war in einem Register für systematische Reviews verzeichnet. Diese Maßnahme soll eigentlich helfen, unnötige Arbeit zu vermeiden. Das Beispiel Remdesivir zeigt, wie nötig das wäre.
Die Geschichte von Remdesivir macht aber auch deutlich, dass bereits auf der Ebene von einzelnen Studien bessere Forschungskoordinierung nötig wäre. Denn trotz der zahlreichen Studien sind immer noch viele Fragen offen. Zu Beginn der Pandemie war das sicherlich auch der Tatsache geschuldet, dass Covid-Medikamente knapp waren. So verdanken wir etwa der großen RECOVERY-Studie im Vereinigten Königreich einen frühen Beleg, dass Dexamethason einigen Covid-19-Patient:innen das Leben retten kann. Remdesivir konnte in dieser Studie nicht getestet werden, weil der Hersteller das Medikament den Studienverantwortlichen nicht zur Verfügung gestellt hatte.
Die Verantwortlichen für die WHO-Studie SOLIDARITY weisen noch auf einen anderen wichtigen Aspekt hin, angesichts der eher moderaten Therapieeffekte von Remdesivir, von denen vermutlich nur ausgewählte Patientengruppen profitieren. Ihrer Ansicht nach wäre es nötig gewesen, den Nutzen des Medikaments von Anfang an sehr systematisch in Studien zu untersuchen. Das würde letztlich allen Covid-19-Patient:innen nützen.
Weltweit haben randomisierte Studien mit über 10.000 Patient:innen im Krankenhaus den Nutzen von Remdesivir im Vergleich zur Standardbehandlung untersucht […] Wenn es möglich gewesen wäre, noch 10.000 Patient:innen mehr zu randomisieren, wüssten wir jetzt besser, wie wir die nächsten 10 Millionen behandeln sollten.
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